Komory klimatyczne do testów stabilności w branży farmaceutycznej

Testy stabilności nowych substancji czynnych i produktów w myśl przepisów ICH Q1A(R2) oraz testy fotostabilności zgodne z Q1B(R2) generują istotne dane, potrzebne do złożenia wniosku o aprobatę we właściwych instytucjach ochrony zdrowia. W niniejszym blogu opisujemy aspekty techniczne, szczególnie istotne dla przeprowadzenia testów stabilności, zgodnych ze standardami ICH, względnie w oparciu o inne wytyczne międzynarodowe lub firmowe.

Testy stabilności i fotostabilności substancji czynnych i gotowych leków

Testy stabilności i fotostabilności są wykorzystywane w pracach badawczych, które mają dać odpowiedź na pytanie, w jaki sposób substancja czynna (active pharmaceutical ingredient, API) lub gotowy produkt farmaceutyczny (finished pharmaceutical product, FPP) zmieniają się w czasie w zależności od temperatury, klimatu i światła. W oparciu o te dane ustalane są terminy kolejnych kontroli substancji czynnej, terminy minimalnej przydatności oraz zalecane warunki magazynowania. Zasadnicze znaczenie dla przeprowadzenia tego typu badań mają komory klimatyczne do testów stabilności.

Przepisy Q1A(R2) pojawiły się w roku 2003, zaś Q1B w roku 1996. Od tego momentu technologia komór klimatycznych do testów stabilności znacząco rozwinęła się.

Komory klimatyczne do testów stabilności – tylko najlepsze są w stanie sprostać pracy ciągłej

Dokładność i powtarzalność parametrów, niezawodność i żywotność w trybie pracy ciągłej to w przypadku komory klimatycznej do testów stabilności aspekty wysuwające się na pierwszy plan. Solidne wnętrze ze stali nierdzewnej musi być odporne na korozję i skonstruowane w taki sposób, by można było łatwo je oczyścić. Programowanie musi być czysto intuicyjne, zaś dokumentacja spełniać przepisy FDA, mianowicie 21 CFR, część 11. Kwestią oczywistą powinny być certyfikaty kalibracji, rejestratory cyfrowe oraz dokumentacja walidacyjna.

Istotne wymogi dotyczące komór klimatycznych do testów stabilności, wykorzystywanych w przemyśle farmaceutycznym

Jakie techniczne rozwiązania, pozwalające spełnić te wymogi, są obecnie dostępne? Na jakie czynniki należy zwrócić szczególną uwagę? Jakie są wady i zalety takich rozwiązań technicznych? Niniejszy blog to wstępna próba usystematyzowania tych kwestii.

1. Wykresy klimatyczne

Wykresy klimatyczne zapewniają szybki przegląd wszystkich osiągalnych wartości temperatury i wilgotności, względnie warunków klimatycznych. Komory klimatyczne do testów stabilności różnią się znacząco zakresami efektywności. Przykładowo niektóre modele są w stanie nie tylko spełnić warunki klimatyczne zgodnie z wymogami ICH, lecz także funkcjonować w pięciu strefach klimatycznych od I do IVb. Tego typu modele gwarantują wyjątkowo elastyczne możliwości zastosowania, a w razie potrzeby mogą służyć jako uniwersalne komory zapasowe.
Inne modele symulują jedynie określone warunki klimatyczne, wskutek czego zakres ich zastosowań jest znacząco ograniczony.

2. Poziomy i pionowy obieg powietrza

W przypadku poziomego obiegu powietrza jest ono równomiernie rozprowadzane na każdy regał, niezależnie od jego pozycji w komorze klimatycznej. Gwarantuje to optymalną dystrybucję temperatury i wilgotności w stanie załadowanym. Dotyczy to w głównej mierze obustronnego poziomego obiegu powietrza.
W przypadku pionowego obiegu powietrza, tj. od dołu do góry, przechodzi ono przez regały kolejno po sobie, począwszy od dolnego, poprzez środkowy, aż po górny. W pewnym sensie każdy regał stanowi przeszkodę dla równomiernego obiegu powietrza. Konsekwencją są ograniczenia dotyczące rozmieszczenia gotowych produktów farmaceutycznych.

3. Oświetlenie

W przypadku testów fotostabilności zgodnych z ICH Q1B jako dodatkowy parametr, oprócz wilgotności i temperatury, pojawia się światło. Źródło światła oraz natężenie oświetlenia w przeliczeniu na jednostkę czasu są ściśle określone. Światło widzialne (w standardzie zbliżonym do ISO 10977 (1993)) musi osiągnąć okres ekspozycji nie mniejszy, niż 1,2 mln luksów na godzinę, zaś nadfiolet bliski (od 320 nm do 400 nm), nie mniejszy niż 200 h/m².
Podobnie jak w przypadku temperatury i wilgotności, decydujące znaczenie ma jednorodny rozkład światła na każdym regale. Istotne jest przy tym podanie odstępu, w jakim jest określone natężenie, rodzaju czujnika oraz stosowanych reflektorów.
Światło, tak jak temperatura i wilgotność, musi mieć możliwość zaprogramowania, a właściwą dokumentację należy sporządzić zgodnie z odpowiednimi przepisami FDA, tj. 21 CFR, część 11.

4. Woda nawilżająca

Istotny jest nie tylko rodzaj nawilżania, lecz również zaopatrzenie komory klimatycznej do testów stabilności w dobrej jakości wodę. Pierwszym rozwiązaniem jest podłączenie do instalacji wodno-kanalizacyjnej w budynku. Drugim zaś są znajdujące się bezpośrednio przy komorze klimatycznej do testów stabilności pojemne zbiorniki, zapewniające świeżą wodę i zbierające wodę wykorzystaną. Umożliwia ono zlokalizowanie komory z dala od instalacji wodnej w budynku. W obu przypadkach wymienniki jonowe uzdatniają świeżą wodę, zapewniając odpowiednią jej jakość.

5. Tryb pracy ciągłej

W trybie pracy ciągłej komory klimatyczne do testów stabilności pracują znacznie ponad 8000 godzin rocznie. Solidne wykonanie, wytrzymałe materiały i komponenty zapewniające maksymalną niezawodność gwarantują wieloletnią eksploatację w tak wymagających warunkach.
Aby ograniczyć do minimum ryzyko czasochłonnych w usuwaniu zanieczyszczeń krzyżowych i kontaminacji biologicznych wewnątrz komory klimatycznej do testów stabilności, absolutnie niezbędne jest łatwe w czyszczeniu wnętrze.
Wysokostopowa, monochromatyczna stal nierdzewna, zaokrąglone narożniki, autoklawowalne regały, nawilżanie parowe oraz rezygnacja z tworzyw sztucznych to tylko niektóre kluczowe aspekty. Ponadto część modeli dysponuje rozszerzonym zakresem temperatur, sięgającym nawet 100° C, co umożliwia sterylizację.

6. Programowane i dokumentowanie

Ważne w kontekście składania wniosków o aprobatę jest spójne i kompletne udokumentowanie wszystkich istotnych parametrów w całokształcie warunków eksploatacyjnych. Sporządzanie dokumentacji opiera się na przepisach FDA, mianowicie 21 CFR, część 11, w odniesieniu do danych zapisywanych elektronicznie (electronic records) oraz podpisów elektronicznych (electronic signatures). Kwestią oczywistą są certyfikaty kalibracji w zakresie temperatury, klimatu oraz światła, rejestratory cyfrowe (procesowe dokumentowanie niezależnej rejestracji danych) oraz dokumentacja walidacyjna z IQ (kwalifikacja instalacyjna), OQ (kwalifikacja operacyjna) oraz PQ (kwalifikacja procesowa).

Pozostałe istotne wytyczne: WHO, FDA, MHW oraz VICH

Inne istotne wytyczne opublikowała Światowa Organizacja Zdrowia (WHO): „Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products”. Wytyczne zostały opublikowane np. również przez Agencję Żywności i Leków (FDA) w USA, Europejską Agencję Leków (EMEA) oraz Ministerstwo Zdrowia i Opieki Społecznej (MHW) w Japonii.
W odniesieniu do substancji czynnych stosowanych w weterynarii odpowiednie testy stabilności opisują wytyczne VICH GL3(R) „Stability Testing of Veterinary Drug Substances” oraz VICH GL5 „Photostability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products”.